Re-Evaluating Clonal Dominance in Cancer Evolution

Trends in Cancer.  April  2016

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摘要

  • 肿瘤由许多具有遗传性差异的亚克隆组成,越来越多的研究发现一些微小亚克隆在肿瘤的发展过程中具有决定性作用。因此,异质性成为治疗肿瘤过程中必然要考虑的一个重要因素。
  • 文章对肿瘤异质性相关文献进行了综述,并通过达尔文和中性进化学说对肿瘤亚克隆及其生长的重要性进行了评价。
  • 了解每个患者的肿瘤进化情况,并在临床实践和试验设计上做出相应的调整,以期对复杂的转移性肿瘤提供更加有效的治疗。

肿瘤进化理论

  • 1976年,Nowell首次将达尔文进化学说引入癌症领域。他认为肿瘤的发展是通过对来自共同祖先的亚克隆群体顺序选择所产生,从而最终提出肿瘤是一个进化的“生物体”学说。
  • 随着研究的深入,癌症进化学说得到了进一步的补充,即癌症并不是统一地连续选择更具侵略性的亚系,其在发展过程中会伴随着许多亚克隆的同时进化,因此癌症进化同样遵循分支进化的轨迹。
  • 越来越多的证据表明,许多微小和难以检测的亚克隆在肿瘤的发展过程中具有决定性作用。因此,在当前个体化医疗时代,亚克隆的时间和空间变异给癌症的诊断和治疗提出了巨大的挑战。

克隆选择优势的空间变异

 

实体瘤中的分支进化和取样差异:

  • A 共同祖先中普遍存在的突变属于主干突变,发生分化的亚克隆中的专性突变则属于分支突变。
  • B 取样偏差可能会混淆某个突变的克隆状态。

亚克隆结构的时间变异


肿瘤亚克隆结构随时间而发生的变化

 

肿瘤切除之前,克隆A是主克隆,克隆B是微小亚克隆,并且克隆B在切除的组织中很难被检测到。

说明:亚克隆导致肿瘤复发

进化中性学说与达尔文学说比较

  • 部分研究针对肿瘤生长过程中的达尔文进化学说提出了新的观点,即分子进化中性学说。
  • 分子进化中性学说认为,早期的肿瘤细胞中已经产生了细胞数目扩增相关的所有突变,随后发生的任何突变对癌细胞的爆发性增殖只有微弱或没有影响。
  • 进一步的研究发现,进化中性模型可能在胃癌、肺癌等癌种中更为常见;同样,达尔文进化模型与某些癌种的生长和发展也具有一定的相关性。所以,肿瘤进化过程中,分子进化中性学说是对达尔文进化论的补充和发展,这使人们对进化规律的认识更加深化,并逐渐趋向完善。

针对肿瘤异质性采取的治疗策略

液态活检可动态追踪肿瘤进化


液态活检在阐明肿瘤进化原理的过程中具有重要作用


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