儿童时期首次流感病毒感染可提供潜在的长期免疫保护

近年来,两种人畜共患的甲型流感(IAV)H5N1和H7N9病毒引起了全球广泛关注,迄今为止它们分别导致了数百人的重症甚至死亡。然而,一个令人疑惑的现象是,这两种流感病毒感染的患者具有截然不同的年龄分布,H5N1病毒偏向于导致年轻人发病,而H7N9病毒偏向于老年人。

为什么流感H5N1和H7N9病毒的重症或死亡人群存在如此显著差异的年龄分布?针对这一科学问题,美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)和亚利桑那大学(UA)的科学家认为,这可能是由于感染人群受到了不同的交叉免疫保护导致的。由于流感病毒的主要免疫原是血凝素(HA)蛋白,而HA又分为两组(group 1和2)共18个亚型,其中group 1 HA包括H1、H2和H5等,group 2 HA包括H3和H7等亚型(图1)。因此,他们在今年11月11日《Science》上发表的论文中提出一个假设:个体在儿童时期第一次感染某种甲型流感病毒后,将为同组HA的其他亚型流感病毒提供长期的免疫保护(称为“HA印迹”),从而降低个体感染同组HA流感病毒后的重症或死亡风险。

综合20世纪流感病毒的流行历史(图1B),这一科学假设会衍生出两个推论:(1)出生后第一次感染流感H1N1/H2N2病毒的人群(主要是老年人)将为H5N1提供交叉免疫保护,出生后第一次感染H3N2的人群(主要是年轻人)将为H7N9提供交叉免疫保护;(2)由于1968年香港大流行的病毒类型是H3N2,使得流感流行模式实现从group 1 HA (1918-1968)到Group 2 HA (1968-至今)的转变,这将导致一个显著的人群感染结构的改变(出生年龄以1968年为分界线)。

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图1:流感病毒HA分组及20世纪流感病毒的HA印迹重构。(A)基于HA蛋白颈部区序列相似性的分组,分为Group 1和2。(B)季节性甲型流感的历史。(C)中国地区每个出生年份队列中暴露于某个流感病毒亚型的估计比例。

为了验证这两个推论,研究人员系统分析了H5N1和H7N9感染的重症或死亡患者的出生年份分布,结果发现H7N9患者主要出生在1968年之前,H5N1患者主要出生于1968年之后,而H7N9和H5N1病毒导致的超额感染或死亡近乎呈镜像分布(图2)。并且,出生年份上1968年是由group 1 HA向group 2 HA转变的关键时间点(图2)。这两个观测结果和上述科学假设及推论完全吻合。

进一步,研究人员综合HA印迹模式和人口年龄分布两个因素,构建多项式预测模型,预测出来的不同出生年份人群队列的流感H7N9和H5N1病毒感染风险,与实际观测到的分布数据呈现令人吃惊的一致(图2)。而且,通过考虑额外的流行风险因子(如禽暴露风险、高危年龄和NA印迹等),组合建模并进行模型优化评估,最终发现HA印迹是所有可信模型中最为重要的解释因素。

流感感染中HA印迹模式的发现,对将来流感大流行的风险评估策略将产生重大影响。例如,假定H5或H7亚型流感在将来某天通过重配或位点变异获得了人际传播能力,研究人员建立了整合HA印迹模式的流行预测模型,估计了如果2015年英国地区发生H5或H7大流行,其在HA印迹约束下重症患者的年龄结构分布。结果发现:不论是对流感H5还是H7亚型,HA印迹都有很强的免疫保护效果,极大地降低了人群在流感大流行下的患病风险,H5相对表现为年轻人患病,H7则主要是老年人。

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图2:不同出生年份人群中的H7N9和H5N1患病和死亡人数。黑色曲线表示基于人口年龄分布和HA印迹模式预测得到的患病结果。(A)中国地区2013-2015年间的680个H7N9患者。(B)中国等六个国家1997-2015年间835个H5N1患者。(C-D)归一化后的超额患病或死亡人群随出生年份的分布。

儿童时期第一次感染的流感病毒,能够为同组HA内其他亚型感染提供长期的免疫印迹。这一发现具有非常重要的理论和现实意义,将引导人们重新思考流感感染的交叉免疫机制,以及流感疫苗的设计和使用等系列问题。比如,季节性流感疫苗是否会诱发广谱的保护性抗HA反应?是否会改变儿童在自然感染下获得的HA印迹?疫苗注射时间是否要考虑与儿童第一次天然感染的时序关系?现在探索的“广谱性”流感疫苗的可行性如何等等?

参考文献:

Katelyn M. Gostic, Monique Ambrose, Michael Worobey, James O. Lloyd-Smith. Potent protection against H5N1 and H7N9 influenza via childhood hemagglutinin imprinting. Science 2016, 354(6313): 722-726.

供稿人:苏州系统医学研究所 吴爱平 研究员

编辑:生信圈


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