过去十年,科学研究几乎完全集中在只占基因组2%的蛋白编码区,却忽略了其他98%广泛存在的非编码区,这些非编码区以前被视为“垃圾”。现在,贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的研究人员领导的一个小组揭示了一种新的RNA类型---长非编码RNA(lncRNA),它可能对以组织特异性方式控制细胞组分的过程至关重要。该研究已经在NATURE在线发表,新研究指出lncRNA在帮助肌肉再生和控制与癌症发生相关的过程中具有关键作用。

众所周知lncRNA的产生方式与mRNA类似,都是从我们的DNA转录而来,然而lncRNA却不会被翻译成蛋白质。尽管如此,研究人员还是大胆的猜想这些分子中会不会含有一些序列片段,这些片段能编码一些非常短的蛋白质或多肽。

实际上,这种小而隐藏的多肽是功能性的?还是只是细胞内的“翻译噪声”?目前尚不清楚。研究团队试图发现lncRNA分子能在多大程度上编码功能性多肽,并深入研究这些多肽可能具有的重要作用。

研究人员首先利用计算分析来预测出一些可能会被lncRNA分子编码的潜在多肽,然后使用质谱来确定这些潜在多肽是否实际表达。 使用这种方法,他们最终鉴定出了许多表达的隐藏多肽;最后研究人员挑选了其中一个特异性lncRNA分子进行深入研究,发现它编码了包含90个氨基酸的多肽,并将该特异性lncRNA分子称为LINC00961。

通过各种分子和生物化学实验,发现LINC00961编码的多肽在调节mTORC1蛋白复合物的活性中起到重要作用,我们知道mTORC1蛋白复合物是细胞内代谢的关键传感器;此外,还发现该复合物能调节多种细胞过程,包括翻译,代谢,细胞生长和增殖,并且其功能的改变可导致诸如癌症等疾病的发生。由于LINC00961多肽似乎具有特异性阻断mTORC1感受氨基酸刺激的能力,因此研究人员最后将lncRNA LINC00961编码的多肽命名为SPAR(氨基酸反应的小调节多肽)。

研究团队同时发现SPAR在包括肌肉在内的许多组织类型中有都比较高的表达丰度。在一个小鼠中实验中,他们发现SPAR通过对mTORC1的作用,增强了肌肉在损伤后的再生和修复能力。具体来说,LINC00961的表达在小鼠肌肉损伤后被阻断,导致SPAR水平降低,mTORC1则以最大活性促进组织再生。实验结果表明限制SPAR在损伤肌肉中的表达可以促进组织更快速的再生。

另外研究过程中还发现了lncRNA具有不同的作用和功能。尽管它们不编码大蛋白,但lncRNA可以产生能够精细调节关键细胞组分活性的小多肽。该发现扩展了人们对基因组的认识,并且开拓了一个对于人类基因组研究和注释的新领域。

该研究也为关于mTORC1如何调节活性以满足特定组织的不同需要提供了不同的视角。 从治疗的角度来说,这种靶向调节的能力是非常有用的,既允许我们控制表达调节剂在一种细胞或组织中的mTORC1活性,同时不影响其在其它组织和细胞类型中的活性和功能。事实上,许多lncRNA的关键特征就是它们的表达通常具有高度的组织特异性,因次lncRNA分子编码的小多肽具有靶向性,他们可以以组织特异性方式共同调节细胞组分。

目前,研究人员发现由于mTORC1复合物在诸如癌症等疾病中经常失调,因此他们现在正努力探索,确定SPAR是否会影响mTORC1在疾病过程中的其它细胞功能。

文章链接:

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21034.html

供稿:苏州系统医学研究所 Mr.X

编辑:生信圈


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